Pandemia Covid-19 pobudziła szybki rozwój szczepionek, co spowodowało gwałtowny wzrost popytu na nienaczelne inne niż ludzie (NHP). Biorąc pod uwagę zasady „3R” (zastąpienie, redukcja, udoskonalenie) w badaniach na zwierzętach, kluczowe znaczenie ma zminimalizowanie stosowania NHP w nieklinicznych ocenach bezpieczeństwa i optymalizacja liczby wykorzystywanych zwierząt.
W przypadku wielu biofarmaceutyków, oligonukleotydów i produktów terapii genowej małpy są jedynymi gatunkami nie-odnośnymi do nieklinicznych ocen bezpieczeństwa. Małpy odgrywają również znaczącą rolę w przewidywaniu bezpieczeństwa i skuteczności u ludzi ze względu na ich bliskie fizjologiczne i farmakokinetyczne podobieństwo do ludzi. Doprowadziło to wiele firm farmaceutycznych do preferowania wykorzystywania małp, gdy tylko jest to możliwe.
Gdy konieczne jest wykorzystanie NHP do ogólnych badań toksykologicznych, kilka strategii może pomóc w ograniczeniu ich stosowania. Zespoły z FDA, Eli Lilly, Gilead, Genentech, Seagen, Merck, Roche, Pfizer, Amgen i Incyte omówiły pięć kluczowych strategii:
- Studia nad jedną płcią-: Jeśli lek jest skierowany do jednej płci, można rozważyć wykorzystanie wyłącznie tej płci w badaniach toksykologicznych. Nie zmniejsza to jednak znacząco liczby zwierząt, ponieważ projekt badania musi zapewniać trafność statystyczną.
- Pomijanie grup kontrolnych: wykorzystanie obszernych danych-przed dawkowaniem i kontroli historycznych może zmniejszyć potrzebę stosowania równoległych grup kontrolnych. Jednakże podejście to napotyka wyzwania, takie jak zmienność źródeł pochodzenia zwierzęcego, wieku i stosowanych rozpuszczalników.
- Eliminacja grup odzyskiwania: Nieuwzględnienie grup rekonwalescencji może bezpośrednio zmniejszyć liczbę wykorzystywanych NHP.
- Zmniejszanie liczby grup dawek: W przypadku wysoce ukierunkowanych leków biologicznych o jasnych mechanizmach działania można rozważyć zmniejszenie liczby grup dawek z trzech do dwóch, jeśli wstępne badania-krótkoterminowe nie wykażą znaczącej toksyczności.
- Łączenie różnych dróg podawania w jednym badaniu: Podczas opracowywania leków biologicznych do podawania dożylnego (IV) i podskórnego (SC), skuteczne może być połączenie tych dróg w jednym badaniu toksykologicznym. Jeden przykładowy projekt może obejmować kontrolę nośnika (IV+SC), dwie grupy dawki IV i jedną grupę dawki SC.
Klasyczny projekt powtarzalnych-badań toksyczności dawki NHP
Zazwyczaj:powtórzyć-badanie toksyczności dawki u NHPobejmuje jedną grupę kontrolną i trzy grupy dawkowania, każda po dziesięć zwierząt (pięć samców i pięć samic), sześć zwierząt w głównej grupie badawczej i cztery w grupie odzyskującej. Zmniejszenie liczby zwierząt można osiągnąć poprzez ograniczenie włączenia grupy odzyskującej jedynie do grupy kontrolnej i grupy otrzymującej-wysoką dawkę.
Uwagi dotyczące badań nad jedną płcią-
W przypadku wskazań dotyczących jednej płci, w wytycznych ICH M3(R2) wymieniono badania- tej samej płci. Jednakże całkowita liczba zwierząt może nie zmniejszyć się znacząco, ponieważ niezbędna liczba na grupę powinna wzrosnąć, aby utrzymać moc statystyczną.
Eliminacja grup kontrolnych
Chociaż w przypadku niektórych toksykologicznych punktów końcowych dostępne są wystarczające dane-przed dawkowaniem, wyeliminowanie grup kontrolnych może stanowić wyzwanie ze względu na zmienność pochodzenia zwierząt i brak kompleksowych historycznych baz danych dotyczących kontroli.
Eliminacja grup odzyskiwania
Grupy odzyskiwania można pominąć, aby zmniejszyć zużycie NHP bez znaczącego naruszenia integralności danych.
Zmniejszanie grup dawek
W przypadku celowanych leków biologicznych z dobrze-zrozumianymi mechanizmami i oknami bezpieczeństwa możliwe jest zmniejszenie liczby grup dawek. Jednakże w przypadku małych cząsteczek stanowi to wyzwanie ze względu na ich potencjalną toksyczność-niewłaściwą dla celu.
Łączenie ścieżek administracyjnych
W przypadku leków biologicznych podawanych zarówno dożylnie, jak i podskórnie, profile toksykologiczne zazwyczaj nie różnią się znacząco w zależności od drogi podania, co umożliwia łączenie badań. Inną strategią jest ocena toksyczności dożylnej u NHP i lokalnej tolerancji SC u gryzoni lub królików.
Wniosek
Ograniczenie stosowania NHP jest zgodne z zasadami „3R” i może obniżyć koszty opracowywania leków, alenie powinno się to odbywać kosztem rygoru naukowego. FDA i dyskusje branżowe kładą nacisk na naukowe i rozsądne minimalizowanie zużycia NHP. Tam, gdzie to możliwe, należy rozważyć rozwiązania alternatywne, takie jak psy lub-świnki miniaturowe. Jeśli krótkoterminowe-badania toksykologiczne wykażą podobne wyniki u NHP i gryzoni, długoterminowe-badania mogą faworyzować NHP.
W przypadkach wymagających badań toksykologicznych NHP w celu optymalizacji wykorzystania zwierząt można rozważyć strategie takie jak stosowanie-niezależnie od płci, eliminowanie grup kontrolnych i grup odzyskujących, optymalizacja grup dawek i łączenie dróg podawania. Co ważne, kwestionowanie tradycyjnych projektów wymaga dokładnej komunikacji z organami regulacyjnymi, aby zrównoważyć innowacje i zgodność.
Podsumowując, ograniczenie wykorzystania naczelnych innych niż ludzie w nieklinicznych ocenach bezpieczeństwa ma kluczowe znaczenie ze względów etycznych, naukowych i ekonomicznych. Przyjmując strategiczne podejście i utrzymując otwarty dialog z organami regulacyjnymi, branża może osiągnąć równowagę pomiędzy minimalizacją wykorzystywania zwierząt a zapewnieniem solidnych ocen bezpieczeństwa leków.
Słowa kluczowe: naczelne inne niż człowiek, NHP, niekliniczna ocena bezpieczeństwa, opracowywanie leków, strategie ograniczania liczby zwierząt, FDA, przemysł farmaceutyczny
