Nieinwazyjne obrazowanie dodaje wymiar podłużny do badań wątroby naczelnych innych niż człowiek, ale różne techniki MRI mierzą różne cechy biologiczne. Frakcja tłuszczu o gęstości protonów pochodząca z rezonansu magnetycznego (MRI-PDFF) szacuje frakcję ruchomych protonów przypisanych do tłuszczu w stosunku do połączonego sygnału tłuszczu i wody. Służy do ilościowego określenia stłuszczenia wątroby; nie mierzy kolagenu lubzwłóknieniebezpośrednio.Biopsja wątrobydostarcza tkankę do oceny histopatologicznej, w tym oceny stopnia zwłóknienia, ale pobiera tylko niewielką część narządu.
W przypadku zwłóknienia interesującą miarą obrazowania jest pomiar zorientowany na zwłóknienie, taki jak sztywność wątroby obliczona w badaniu MRE lub objętość zewnątrzkomórkowa (ECV) uzyskana w badaniu MRI, odczytywana równolegle z biopsją. PDFF uzupełnia te punkty końcowe, gdy stłuszczenie jest częścią modelu lub hipotezy leczenia.
Dopasuj metodę obrazowania do punktu końcowego
MRI-PDFF jest ilościową miarą tłuszczu w wątrobie. Przydaje się przy leczeniu dietozależnym i nie tylkostłuszczeniowe modele wątrobygdy w badaniu zadano pytanie, czy zawartość tłuszczu w wątrobie zmienia się w czasie lub w odpowiedzi na interwencję. Zmiana PDFF oznacza zmianę mierzonej frakcji tłuszczowej. Samo w sobie nie jest dowodem na regresję lub postęp zwłóknienia.
MRE szacuje sztywność tkanki na podstawie propagacji mechanicznie indukowanych fal ścinających. Sztywność wątroby jest związana ze zwłóknieniem, ale pomiar jest pośredni i wpływają na nią również inne czynniki, w tym stan zapalny, przekrwienie, cholestaza, warunki nabycia i jakość techniczna. ECV uzyskany w badaniu MRI to inny parametr, zwykle obliczany na podstawie pomiarów T1 przed i po podaniu kontrastu, z korektą hematokrytu. Te dwie metody nie są zamienne.
Biopsja umożliwia bezpośrednie badanie pobranej tkanki. W zależności od protokołu patologia zgłasza stopień zwłóknienia, stłuszczenie, stan zapalny, balonowanie hepatocytów, zmiany w drogach żółciowych i inne cechy. Histolog pobiera niewielką część narządu, a nie całą wątrobę, a na wynik ma wpływ miejsce pobrania próbki, adekwatność próbki, barwienie, metoda punktacji i zmienność czytnika. W badaniach NHP ponowne pobieranie próbek należy również uzasadnić dobrostanem zwierząt, obciążeniem proceduralnym i wartością naukową informacji.
Metody różnią się tym, co mierzą i jak należy interpretować wyniki:
- MRI-PDFmierzy frakcję tłuszczu w wątrobie. Określa ilościowo stłuszczenie i jego zmiany w czasie; nie określa bezpośrednio ilościowo zwłóknienia.
- MREszacuje sztywność tkanki wynikającą z fali ścinającej. Może wspomagać nieinwazyjną ocenę zwłóknienia, jeśli jest zwalidowana, ale sztywność jest pośrednia i wpływają na nią również czynniki niezwiązane z włóknieniem.
- MRI-ECVszacuje frakcję objętości zewnątrzkomórkowej wzmocnionej kontrastem. Jego zastosowanie do oceny zwłóknienia jest specyficzne dla protokołu i wymaga walidacji i nie można go stosować zamiennie z MRE.
- Biopsja z histologiącharakteryzuje cechy pobranej tkanki wątroby, w tym stadium zwłóknienia i uszkodzenie tkanki. Próbkowanie jest ograniczone, a punktacja i powtarzalność wymagają kontroli.
Co pokazują badania NHP, a czego nie
Opublikowane prace NHP dostarczają przykładów pomiarów wątroby na podstawie MRI w połączeniu z histologią, chociaż metody i modele muszą być precyzyjnie nazwane. W prospektywnym badaniu 48małpy cynomolgusmierzono ECV wątroby u zwierząt z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby i porównano z histologicznym stopniem zaawansowania zwłóknienia. W badaniu tym oceniano ECV uzyskane w wyniku rezonansu magnetycznego; nie jest to walidacja MRE lub MRI-PDFF pod kątem zwłóknienia.[1]
W późniejszym raporcie zbadano 104 małp cynomolgus z wczesnym zwłóknieniem potwierdzonym biopsją (F1) i 10 zdrowych małp z grupy kontrolnej. Oceniono MRI-ECV wraz z PDFF. W raporcie tym powiązano ECV z wczesną oceną zwłóknienia, a PDFF z oceną ilościową tkanki tłuszczowej; PDFF korelował ze składnikiem histologicznego stłuszczenia wyniku aktywności NAFLD (NAS). Wyniki potwierdzają zastosowanie dwóch miar MRI dla różnych punktów końcowych w tej kohorcie. Nie ustanawiają PDFF jako miary zwłóknienia i nie definiują możliwych do przeniesienia wartości granicznych dla innych gatunków, modeli chorób, skanerów ani laboratoriów.[2]
Badania na ludziach pomagają wyjaśnić zamierzone rozróżnienie między modalnościami, ale nie zastępują walidacji NHP. Analiza podłużna u pacjentów zNASHna przykład oceniali sztywność MRE pod kątem odpowiedzi na zwłóknienie i MRI-PDFF na reakcję na stłuszczenie, wykorzystując wyniki biopsji jako komparator. Autorzy określili wyniki jako wstępne i wezwali do dalszej oceny.[3] Szacunki wydajności człowieka nie są ustalonymi cechami operacyjnymi NHP.
Biopsja ma charakter informacyjny, ale nie dotyczy całej wątroby
Biopsja umożliwia rozróżnienie cech tkanki, których obrazowanie nie pozwala na rozróżnienie, i pozwala określić stopień zwłóknienia na podstawie wcześniej określonego systemu punktacji. Pomaga także ustalić, czy model charakteryzuje się głównie stłuszczeniem, stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, uszkodzeniem cholestatycznym czy inną patologią. Biopsja rdzeniowa stanowi jednak małą próbkę tkanki. Próbka ogniskowa może nie odzwierciedlać rozmieszczenia zmian w wątrobie, a widoczne zmiany pomiędzy punktami czasowymi mogą częściowo odzwierciedlać pobieranie próbek lub zmienność czytnika.
Terminologia punktacji również ma znaczenie. W powszechnie stosowanym systemie oceny aktywności NAFLD, NAS jest nieważoną sumą stłuszczenia, zapalenia zrazikowego i balonowania komórek wątrobowych. Zwłóknienie ocenia się oddzielnie w szerszym systemie punktacji histologicznej i nie jest częścią sumy NAS.[4] Jeżeli pierwszorzędowym punktem końcowym jest zwłóknienie, w protokole należy określić metodę oceny stopnia zwłóknienia i zgłosić ją oddzielnie od NAS.
Rozważania dotyczące projektu badania dotyczącego oceny seryjnego NHP
Etiologia modelu powinna kierowaćpakiet obrazowy. Model stłuszczeniowego lub stłuszczeniowego zapalenia wątroby wywołanego dietą uzasadnia pomiar PDFF wraz z punktem końcowym związanym ze zwłóknieniem. Model zwężenia lub podwiązania dróg żółciowych odzwierciedla uszkodzenie cholestatyczne i nie należy zakładać, że odzwierciedla metaboliczne stłuszczeniowe zapalenie wątroby. W obu przypadkach środek, który sprawdza się w jednym modelu, niekoniecznie będzie działał w ten sam sposób w innym.
W przypadku jednoczesnego stosowania obrazowania i biopsji protokół powinien określić pierwszorzędowy punkt końcowy przed rozpoczęciem badania. Istotne szczegóły obejmują gatunek i model, sekwencję obrazowania i skaner, czas wykonywania badania, warunki na czczo i znieczuleniu, jeśli ma to zastosowanie, obszary zainteresowania, kryteria jakości obrazu, lokalizację i czas biopsji, plamy histologiczne, metodę oceny zwłóknienia, zaślepienie czytnika i plan analizy. Jeżeli planowane są powtarzalne pomiary, liczy się także powtarzalność w obrębie zwierzęcia i oczekiwany biologiczny zakres zmian.
Sparowane obrazowanie i histologia charakteryzują związek środka obrazowania z wynikami tkanek w konkretnym modelu. Zależność tę należy ocenić za pomocą wcześniej określonych metod i odpowiedniego zakresu ciężkości choroby. Sama korelacja nie pozwala ustalić, czy dwa punkty końcowe są wymienne lub czy zmiana w obrazowaniu pozwala przewidzieć zmianę zwłóknienia związaną z leczeniem.
Wybór punktów końcowych według pytania badawczego
Jeżeli podstawowe pytanie dotyczy tłuszczu wątrobowego, odpowiednim ilościowym punktem końcowym obrazowania jest MRI-PDF, a kontekst uzupełniający zapewnia histologia lub inne pomiary specyficzne dla badania. Jeżeli podstawowe pytanie dotyczy zwłóknienia, pomiar ukierunkowany na zwłóknienie, taki jak MRE lub MRI-ECV, ma zastosowanie tylko wtedy, gdy obsługuje to protokół i model; Jako komparator tkanek można uwzględnić histologiczną ocenę stopnia zwłóknienia. Jeżeli badanie dotyczy zarówno stłuszczenia, jak i zwłóknienia, należy określić z góry oddzielne punkty końcowe, zamiast łączyć je w jedną interpretację.
W badaniach wątroby NHP wybór między obrazowaniem a biopsją zależy od pytania, a nie od tego, która metoda jest ogólnie lepsza. Obrazowanie umożliwia powtarzalne, nieinwazyjne pomiary w wątrobie; biopsja charakteryzuje pobraną tkankę. Wartość którejkolwiek metody zależy od biologicznego punktu końcowego, modelu choroby, dowodów walidacyjnych i projektu badania. MRI-PDFF jest miarą zawartości tłuszczu w wątrobie; wnioski dotyczące zwłóknienia wymagają dowodów specyficznych dla zwłóknienia.
Referencje
- Lyu L, Liu XL, Rui MP i in.Wartości frakcji objętości zewnątrzkomórkowej wątroby uzyskane za pomocą rezonansu magnetycznego mogą ilościowo określić stopień zwłóknienia wątroby: badanie walidacyjne na małpach z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby.Radiologia europejska. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Rui MP, Zhu XY, Lü L, Liu XL, Fan D, Zhu ZH i in.Zobacz więcejTytuł oryginału: Wartość diagnostyczna MRI-ECV w połączeniu z obrazowaniem MRI-PDFF pod kątem wczesnego zwłóknienia wątroby w modelu małpy cynomolgus NAFLD. Chiński dziennik CT i MRI. 2024;(5):120–122. Zapis dziennika. (Artykuł w języku chińskim.)
- Jayakumar S, Middleton MS, Lawitz EJ i in.Podłużne korelacje między MRE, MRI-PDFF i histologią wątroby u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby: analiza danych z badania fazy II selonsertib.Journal of Hepatology. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M i in.Zaprojektowanie i walidacja histologicznego systemu punktacji dla niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby.Hepatologia. 2005;41(6):1313–1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
