Metabolizm kwasu moczowego u ludzi i małp: implikacje translacyjne dla rozwoju leków

Ludzie i małpy: wspólny genom, rozbieżny metabolizmCo biologia kwasu moczowego ujawnia na temat opracowywania leków o translacji

Badanie na makakach rezusach wykazało, że u nich występuje wyjściowy poziom kwasu moczowego w surowicynaczelne inne niż ludzie- (NHP)stanowią około jedną-jedną dziesiątą wartości obserwowanych u ludzi. Za tą pozornie małą różnicą liczbową kryje się decydujące wydarzenie ewolucyjne,-które w dalszym ciągu kształtuje sukces i porażkę dzisiejszego opracowywania leków metabolicznych.

W badaniach przedklinicznych naukowcy często napotykają zagadkowy wynik: związki wykazujące silną-skuteczność obniżania poziomu moczanów w badaniach na małpach często wykazują ograniczone korzyści lub nie wykazują żadnych korzyści w badaniach klinicznych na ludziach. Ta luka w tłumaczeniu nie jest przypadkowa. Zamiast tego odzwierciedla zasadniczą rozbieżność metaboliczną między ludźmi i ich najbliższymi krewnymi z rzędu naczelnych.

Zrozumienie tej rozbieżności ma kluczowe znaczenie dla racjonalnego wyboru modelu, projektowania badań i interpretacji danych w procesie opracowywania leków metabolicznych i nerkowych.

U większości ssaków kwas moczowy nie jest końcowym produktem metabolizmu puryn. Funkcjonalna urykaza (oksydaza moczanowa) przekształca kwas moczowy w alantoinę, wysoce rozpuszczalny związek łatwo wydalany z moczem.

Porównawcze analizy genomiczne i filogenetyczne wskazują, że szlak ten pozostaje nienaruszony u ogromnej większości-naczelnych innych niż ludzie, w tym małp rezus i cynomolgus. Z kolei w linii hominoidów,-w tym ludzi i małp człekokształtnych,-doznano krytycznej utraty aktywności urykazy.

Dowody molekularne sugerują, że w okresie od późnego eocenu do wczesnego oligocenu (około 20–30 milionów lat temu) postępujące mutacje zmniejszały skuteczność katalityczną urykazy. Kluczowa substytucja (F222S), zidentyfikowana u przodków hominoidów, doprowadziła do dramatycznego spadku aktywności enzymu i ostatecznie całkowitej inaktywacji funkcjonalnej.

W rezultacie kwas moczowy stał się końcowym produktem metabolizmu puryn u ludzi-co jest rzadką cechą wśród ssaków.

Te zmiany ewolucyjne przekładają się na uderzające różnice fizjologiczne:

Ludzie

• Dorośli mężczyźni: ~2,4–7,4 mg/dl
• Dorosłe kobiety: ~1,4–5,8 mg/dl

Małpy rezus: ~0,87 mg/dl

Gryzonie (szczury): ~1,9–2,0 mg/dl

Psy: ~0,0–1,0 mg/dl

Zatem u ludzi stężenie kwasu moczowego w surowicy jest zazwyczaj 3–10 razy wyższe niż u większości zwierząt laboratoryjnych, w tym NHP.

Co ważne, ta różnica nie jest jedynie ilościowa,-odzwierciedla zasadniczo inny metaboliczny punkt końcowy.

U ludzi moczan sodu ulega przesyceniu w płynie stawowym, gdy stężenie kwasu moczowego w surowicy przekracza około6,8 mg/dl przy 37 stopniach, zwiększając ryzyko odkładania się kryształów i dny moczanowej.

Małpy rzadko zbliżają się do tego progu z dwóch kluczowych powodów:

• Funkcjonalna aktywność urykazy, który w sposób ciągły rozkłada kwas moczowy
• Ograniczona zdolność do utrzymania podwyższonego poziomu moczanównawet w warunkach eksperymentalnych

Na przykład Tang i in. (2021) podali, że podawanie-wysokich dawek inozyny małpom rezus zwiększało poziom kwasu moczowego w surowicy jedynie do ~201 μmol/l, czyli znacznie poniżej progu dny moczanowej u człowieka (~404 μmol/l).

Ta wewnętrzna oporność podkreśla główne ograniczenie konwencjonalnych modeli małp w przypadku przewlekłej hiperurykemii i dny moczanowej.

Obecność lub brak urykazy ma głębokie konsekwencje dla farmakologii translacyjnej.

Większość zwierząt doświadczalnych,-w tym NHP,-utrzymuje niski wyjściowy poziom kwasu moczowego, co utrudnia bezpośrednią ekstrapolację moczanu-obniżającego skuteczność na ludzi. Chociaż ostrą hiperurykemię można wywołać u małp stosując inhibitory urykazy lub prekursory puryn, modele te zazwyczaj:

• Reprezentowaćkrótkoterminowe-stany odwracalne
• Nie udało się podsumowaćprzewlekła akumulacja moczanów
• Nie odtwarzaj w pełnipostępowanie z moczanem przez nerki u ludzi

Niemniej jednak NHP pozostają cenne w tej przestrzeni, jeśli są odpowiednio wykorzystywane.

W Prisys Biotech wykorzystuje się głównie małpy cynomolgusbadania chorób metabolicznych i kardiometabolicznych, w tym modele otyłości, dyslipidemii, insulinooporności i stłuszczeniowej choroby wątroby.

Chociaż ich metabolizm kwasu moczowego różni się od ludzkiego, małpy cynomolgus oferują wyraźne zalety:

• Wysokie znaczenie tłumaczeniowe wmetabolizm leków ifarmakokinetyka (PK)
• Porównywalnyfizjologia nerek i wzorce ekspresji transporterów
• Solidne platformy do ocenyogólnoustrojowe efekty metaboliczne, zaangażowanie celu i-toksyczność poza celem

Podczas badania związków, które pośrednio wpływają na poziom kwasu moczowego,-takich jak środki ukierunkowane na metabolizm fruktozy, obsługę lipidów lub transportery nerkowe,-modele te zapewniają krytyczne spostrzeżenia mechanistyczne, nawet jeśli bezwzględne poziomy moczanów różnią się.

Poza aktywnością urykazy ludzie i małpy różnią się znacznie pod względem postępowania z moczanami w nerkach.

U ludzi około90% przefiltrowanego moczanu zostaje ponownie wchłoniętepoprzez transportery nerkowe (np. URAT1, GLUT9), promując retencję ogólnoustrojową.

U małp całkowite obciążenie moczanami jest niższe z powodu degradacji-za pośrednictwem urykazy, w związku z czym dynamika reabsorpcji jest odpowiednio różna.

W rezultacie leki ukierunkowane na nerkowe transportery moczanów mogą wykazywać-specyficzną dla gatunku farmakodynamikę i zależności narażenia-reakcji.

To podkreśla wagę integracjidane dotyczące transportera in vitro, porównawcza PK, Iinterpretacja oparta-na mechanizmieprzy stosowaniu modeli NHP.

Zaproponowano kilka hipotez:

• Teoria kompensacji antyoksydacyjnej: Kwas moczowy mógł częściowo zastąpić witaminę C po utracie endogennej syntezy witaminy C. Jednakże harmonogramy tych wydarzeń nie są w pełni zgodne.
• Hipoteza „genu oszczędnego”.(obecnie lepiej wspierany): podwyższony poziom kwasu moczowego wzmaga lipogenezę-pod wpływem fruktozy, promując efektywne magazynowanie energii.

Dane eksperymentalne sugerują, że zwiększony poziom kwasu moczowego ułatwia szybką przemianę zawartej w diecie fruktozy w trójglicerydy, przechowując prawie połowę spożywanych kalorii w postaci tłuszczu,-co jest zaletą w środowiskach ubogich w żywność-, w których występują pierwsze naczelne.

U współczesnych ludzi podwyższony poziom kwasu moczowego to miecz obosieczny-:

• Ryzyko: dna moczanowa, kamica nerkowa, choroba kardiometaboliczna
• Potencjalne korzyści: zdolność antyoksydacyjna, możliwe działanie neuroprotekcyjne

Obserwacje kliniczne powiązały niższy poziom kwasu moczowego z pewnymi chorobami neurodegeneracyjnymi, co sugeruje złożoną,-zależną od kontekstu rolę.

Zrozumienie tej równowagi jest niezbędne-nie tylko w przypadku terapii obniżających poziom moczanów-, ale także w szerszym kontekście opracowywania leków metabolicznych i stosowanych w ośrodkowym układzie nerwowym.

Różnice w metabolizmie kwasu moczowego u ludzi i małp wyraźnie przypominają, że bliskość genetyczna nie gwarantuje równoważności metabolicznej.

Dla twórców leków kluczową lekcją nie jest porzucanie modeli zwierzęcych-ale porzucenieużywaj ich z precyzją, przejrzystością i mechanistyczną świadomością.

Oceniając skuteczność przedkliniczną, należy zawsze zadać jedno kluczowe pytanie:

Jakiego gatunku użyto-i jaki szlak metaboliczny tak naprawdę reprezentuje?

Odpowiedź może ostatecznie określić, czy obiecujący związek może przełożyć się na znaczące korzyści dla pacjentów.