Leki oligonukleotydowe, w tym oligonukleotydy antysensowne (ASO) i siRNA, stały się ważną strategią leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ponieważ te duże, ujemnie naładowane cząsteczki nie mogą skutecznie przekroczyć bariery krew-mózg, podanie dooponowe dostarcza je bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), umożliwiając skuteczną dystrybucję w OUN, zmniejszając jednocześnie narażenie ogólnoustrojowe i poprawiając skuteczność terapeutyczną.
Podawanie dooponowe zostało potwierdzone klinicznie przez terapie takie jak nusinersen w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni i jest coraz częściej stosowane w opracowywaniu metod leczenia chorób neurodegeneracyjnych. Po podaniu oligonukleotydy ulegają szybkiej dystrybucji w OUN, wykazują przedłużone przebywanie w tkankach i są metabolizowane głównie przez nukleazy przed eliminacją przez nerki. W związku z tym w badaniach przedklinicznych należy ocenić zarówno farmakokinetykę ogólnoustrojową, jak i parametry specyficzne-ośrodkowego układu nerwowego, w tym dystrybucję leku, profile metabolitów, ekspozycję na płyn mózgowo-rdzeniowy i biomarkery farmakodynamiczne w tkankach mózgu.
W miarę ciągłego postępu w opracowywaniu leków na OUN, niezawodne techniki dawkowania dooponowego i pobierania próbek płynu mózgowo-rdzeniowego są niezbędne do generowania-wysokiej jakości danych PK/PD. Solidne platformy przedkliniczne, które integrują podawanie dokanałowe z kompleksowymi badaniami farmakologicznymi OUN, mogą przyspieszyć rozwój i translację leków oligonukleotydowych ukierunkowanych na choroby neurologiczne.
