Nie-alkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD)obejmuje różne objawy patologiczne, w tym odkładanie się lipidów, stłuszczenie i postępujące nieprawidłowości w poziomie cukru/lipidów we krwi. W miarę postępu choroby dochodzi do balonowania się hepatocytów, nacieku komórek zapalnych i zwłóknienia. Chociaż modele zwierzęce powinny idealnie odzwierciedlać patologię kliniczną na potrzeby skutecznych badań klinicznych, wyzwaniem pozostaje pełne odzwierciedlenie złożonej patogenezy i objawów nie-alkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Dlatego wybór odpowiednich modeli patologicznych uwzględniających względy kliniczne, takie jak docelowe populacje i wskazania, ma kluczowe znaczenie dla oceny działania leku na różnych etapach patologii NASH.
1.Modele dietetyczne
Modele zwierzęce indukowane dietą powinny idealnie przypominać ludzkie wzorce żywieniowe. Jednak nieodłączne różnice w naturalnej diecie dają różne modele patologiczne w porównaniu z ludźmi. Dlatego różne modele diety, takie jak dieta wysoko{{2}tłuszczowa (HFD), dieta zachodnia (WD) oraz dieta wysokotłuszczowa (MCD) z niedoborem metioniny i choliny (MCD) z niedoborem metioniny i choliny, mają naśladować typową patologię NASH. Modele te oferują odrębne mechanizmy i objawy patologiczne; na przykład modele MCD szybko indukują akumulację lipidów w wątrobie i postęp do stanu zapalnego i zwłóknienia z powodu niedoborów kluczowych składników odżywczych. Niezbędny jest wybór odpowiednich modeli oceny farmakologicznej w oparciu o mechanizmy działania leku.
2.Chemiczne wywołanie uszkodzenia lub zwłóknienia wątroby
Czynniki chemiczne, takie jak czterochlorek węgla (CCl4) i tioacetamid, powodują uszkodzenie wątroby poprzez różne mechanizmy, wykazując zmiany w patologii tkanek podobne do progresji NASH. Jednakże modele oparte na mechanizmach uszkodzenia komórek wątroby niezwiązanych z progresją NAFLD nie mogą służyć jako podstawowe wskaźniki farmakologiczne w leczeniu NASH.
3.Modele{{1}wieloczynnikowe
Modele jednoczynnikowe-mogą nie symulować w pełni objawów klinicznych i pociągać za sobą długie cykle modelowania, co komplikuje czas interwencji lekowej. Połączenie wielu czynników, takich jak dieta wysoko{{2}tłuszczowa, chemiczne uszkodzenie wątroby i uszkodzenie wysp trzustkowych, pozwala uzyskać kompleksowe podejście, prezentujące typowe objawy NASH i oceniające wpływ leku na różne szlaki. Jednak samo dodanie czynników ryzyka może nie odzwierciedlać wewnętrznego związku między metabolizmem NASH a interakcją z powodu zwłóknienia, co może skutkować rozbieżnościami w ocenie.
Cele leczenia
NASH wynika z różnych czynników ryzyka, w tym insulinooporności, stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego, do odkładania się włókien kolagenowych podczas naprawy. Strategie interwencyjne skupiają się na regulacji metabolizmu glukozy i lipidów,-działaniu przeciwzapalnym, ochronie komórek i środkach zapobiegających-zwłóknieniu.
Aktualny cel badań i perspektywy
Pomimo licznych leków kandydujących do leczenia NASH, będących w fazie opracowywania klinicznego, rosnąca populacja pacjentów i znaczne potrzeby kliniczne podkreślają długą drogę przed nami. Postęp w zrozumieniu patogenezy i szlaków metabolicznych NASH skłonił do poszukiwania terapii skojarzonych i zoptymalizowanych strategii opracowywania leków. Jednakże na fazach badań klinicznych utrzymuje się niepewność, co wymaga-dokładnych badań nad mechanizmami patogenezy, optymalizacji terapii skojarzonych, opracowania biomarkerów do oceny skuteczności oraz udoskonalenia projektów badań klinicznych w celu przyspieszenia opracowania skutecznych metod leczenia NASH.
Wniosek
Niekliniczne badania farmakologiczne odgrywają kluczową rolę w ocenie skuteczności, bezpieczeństwa i mechanizmu działania leków terapeutycznych NASH. Wybór modelu, wskaźniki obserwacji i analiza wyników badań mają kluczowe znaczenie dla dostarczenia dowodów naukowych na poparcie protokołów badań klinicznych. W przyszłości, wraz z ciągłym rozwojem nowych technologii, takich jak multi-omika i sztuczna inteligencja,-badania niekliniczne pozwolą na dalszą optymalizację strategii opracowywania leków i promowanie rozwoju medycyny precyzyjnej dla NASH.
