Inhalacja jest podstawową drogą podawania w przypadku chorób układu oddechowego, takich jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), ponieważ dostarcza leki bezpośrednio do płuc, zmniejszając jednocześnie narażenie ogólnoustrojowe. W przeciwieństwie do leków doustnych lub wstrzykiwanych, terapie wziewne są przeznaczone głównie do miejscowego działania na płuca, dlatego ocena farmakokinetyczna powinna skupiać się na ekspozycji w płucach, a nie tylko na stężeniach w osoczu. Tradycyjne badania PK oparte głównie na ogólnoustrojowych poziomach leku mogą nie doceniać skuteczności miejscowej i pomijać ryzyko toksyczności płucnej. Dlatego opracowywanie leków wziewnych wymaga-koncentrycznego na płucach schematu PK, który bezpośrednio ocenia odkładanie się leku, czas przebywania, dystrybucję, wchłanianie i klirens w drogach oddechowych.
Poród do płuc zależy od wielu czynników związanych z formulacją, fizjologią i fizykochemią. Leki wziewne są zwykle dostarczane w postaci aerozoli lub suchych proszków, które osadzają się w tchawicy, oskrzelikach lub pęcherzykach płucnych, w zależności od wielkości cząstek, przepływu inhalacji i anatomii dróg oddechowych. Cząstki o średnicy aerodynamicznej poniżej 5 μm są na ogół bardziej odpowiednie do dotarcia do dolnych dróg oddechowych i pęcherzyków płucnych. Rozpuszczalność leku, lipofilowość, właściwości aerozolujące i przepuszczalność nabłonka również wpływają na skuteczność leku w docieraniu do komórek docelowych. Po osadzeniu, wdychane leki muszą rozpuścić się w płynie wyściółki płuc, przejść przez barierę nabłonkową i uniknąć mechanizmów lokalnego usuwania, takich jak fagocytoza makrofagów, transport śluzowo-rzęskowy, drenaż limfatyczny i wchłanianie do naczyń włosowatych płuc, lub podlegać takim mechanizmom. Procesy te określają lokalną ekspozycję na lek i mogą nie być dokładnie odzwierciedlone w danych PK w osoczu.
Ponieważ stężenia w osoczu stanowią jedynie część wziewnego leku, która dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego, dostarczają ograniczonych informacji na temat rozmieszczenia leku w płucach. Stężenia w tkance płucnej i płynie wyściełającym nabłonek mogą być znacznie wyższe niż stężenia w osoczu, zwłaszcza wkrótce po podaniu, a miejscowy metabolizm w płucach lub szybki klirens płucny mogą dodatkowo osłabić związek pomiędzy narażeniem ogólnoustrojowym a działaniem miejscowym. Aby zaradzić tym ograniczeniom, coraz częściej stosuje się alternatywne metody PK płuc. Pobieranie próbek tkanki płucnej może określić ilościowo regionalną dystrybucję i retencję leku, natomiast analiza płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego dostarcza informacji na temat środowiska wyściółki płuc i markerów stanu zapalnego. Obrazowanie PET i SPECT umożliwia nieinwazyjną-wizualizację rozmieszczenia w płucach, a mikrodializa płucna umożliwia pomiar stężenia niezwiązanego leku w tkance płuc w czasie. Każda metoda ma ograniczenia, dlatego ocena PK płuc często wymaga połączenia wielu podejść.
Modele zwierzęce są niezbędne w przedklinicznych badaniach PK płuc, ale ich wartość translacyjna różni się w zależności od gatunku. Gryzonie są przydatne do wczesnych badań przesiewowych, badań mechanistycznych i opracowywania receptur, ale różnice w budowie dróg oddechowych, częstości oddechów i wzorcach osadzania ograniczają bezpośrednie przełożenie na ludzi. Świnki morskie, chomiki, psy i króliki mogą wspierać reaktywność dróg oddechowych, zapalenie, czynność płuc lub badania toksykologiczne podczas wdychania, ale nadal różnią się od ludzi kluczowymi cechami anatomicznymi i fizjologicznymi. Naczelne inne niż ludzie, takie jak makak cynomolgus i makaki rezus, mają największe znaczenie w tłumaczeniu, ponieważ ich anatomia płuc, rozgałęzienia dróg oddechowych, fizjologia dróg oddechowych, klirens śluzowo-rzęskowy i reakcje immunologiczne są bliższe ludziom. Chociaż badania NHP są kosztowne i wymagają specjalistycznych kontroli etycznych i operacyjnych, są one szczególnie cenne w przypadku złożonych preparatów wziewnych,-badań nad dostarczaniem długoterminowym, toksykologii inhalacyjnej, zatrzymania tkanki płucnej, skuteczności miejscowej i oceny toksyczności.
Skuteczne tłumaczenie kliniczne leków wziewnych wymaga integracji danych dotyczących farmakokinetyki płuc z modeli zwierzęcych, zwłaszcza NHP, z zależnościami PK/PD, punktami końcowymi toksyczności, modelowaniem PBPK i, jeśli to możliwe, ograniczonym pobieraniem próbek klinicznych lub obrazowaniem. Ponieważ bezpośredni pomiar stężeń leku w płucach człowieka jest trudny technicznie i etycznie, narzędzia takie jak obrazowanie PET lub SPECT, pobieranie próbek BALF lub plwociny oraz modelowanie oparte na fizjologii mogą pomóc w połączeniu danych przedklinicznych i klinicznych. Przyszły rozwój leków wziewnych powinien ustalić ustandaryzowane punkty końcowe PK w płucach, takie jak AUC w tkance płucnej, stężenia BALF i czas przebywania w płucach; udoskonalić nieinwazyjne i ilościowe technologie naświetlania płuc; zoptymalizować rozwój receptur i urządzeń przy użyciu odpowiednich dużych modeli zwierzęcych; i powiązać narażenie płuc bezpośrednio z wynikami skuteczności i toksyczności. Ogólnie rzecz biorąc, prace nad lekami wziewnymi odchodzą od paradygmatu opartego-narażenia ogólnoustrojowego na podejście oparte na miejscowym narażeniu do płuc-.
