Leki oligonukleotydowe wykazują ograniczone wchłanianie po podaniu doustnym i są podawane głównie drogą inną niż-jelitowa. Zazwyczaj podaje się je we wstrzyknięciu podskórnym lub dożylnym, chociaż istnieją doniesienia o podawaniu doustnym. W niektórych przypadkach leczenie miejscowe można osiągnąć poprzez wstrzyknięcia do ciała szklistego lub dokanałowego. Wchłanianie tych leków jest szybkie, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2 do 6 godzin.
Krzywa stężenia we krwi po dożylnym podaniu ISIS 104838 [Yu RZ i in., 2013; Geary RS i in., 2015].
PK w osoczu antysensownych oligonukleotydów drugiej-generacji (ASO) wykazuje wielo-fazowy wzór eliminacji. Proces transportu leku z krążenia do tkanek jest stosunkowo szybki, co skutkuje krótkim-okresem półtrwania dystrybucji wynoszącym od 0,5 do 3 godzin. Stężenie leku we krwi szybko zmniejsza się po podaniu, z 10-20-krotnym zmniejszeniem w ciągu 4-6 godzin i 2-4-rzędowym logarytmicznym spadkiem w ciągu 24 godzin. Po wchłonięciu przez komórki tkanek, dystrybucja leku w tkankach jest niezwykle powolna. Na tym etapie stężenia leku we krwi są bardzo niskie, a okres półtrwania-w tkankach może wynosić od 2 tygodni do 2 miesięcy. Ten wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji z tkanki przekłada się na wydłużony czas działania w miejscu docelowym. Końcowy okres półtrwania leku w osoczu oznacza jego okres półtrwania w tkankach, odzwierciedlając powolny proces redystrybucji leku z komórek tkankowych do przedziału płynu pozakomórkowego i osocza. W porównaniu z dystrybucją w osoczu, leki oligonukleotydowe zazwyczaj wymagają dłuższego czasu na dystrybucję do komórek, co powoduje opóźniony początek odpowiedzi farmakodynamicznej w stosunku do stężenia leku.
Minimalne stężenia w osoczu (średnia ± SE) po wielokrotnym podskórnym podaniu mipomersenu są następujące:
Schemat dawkowania I: Po 2-tygodniowej fazie ładowania dawki, dawkowanie raz w tygodniu przez 11 tygodni.
Schemat dawkowania II: Dawkowanie raz w tygodniu przez 13 tygodni (grupa otrzymująca dawkę 400 mg/tydzień otrzymywała przez 10 tygodni).
Należy pamiętać, że w podanym tekście nie podano rzeczywistych wartości liczbowych minimalnych stężeń w osoczu. Jeśli dysponujesz konkretnymi danymi liczbowymi, mogę pomóc Ci uwzględnić je w tłumaczeniu.
Ze względu na długi okres półtrwania w tkance-leki oligonukleotydowe są zazwyczaj podawane co tydzień, co miesiąc, a nawet co rok. Na przykład lek siRNA lumasiran, zatwierdzony w 2020 r., jest początkowo podawany co miesiąc, a następnie co trzy miesiące, co znacznie poprawia przestrzeganie zaleceń przez pacjenta. Ponadto leki oligonukleotydowe zwykle wykazują przedłużone zajęcie miejsc docelowych, na przykład lumasiran, utrzymując stabilne zajęcie miejsc docelowych w wątrobie przez okres do trzech miesięcy.
Podobne zachowanie PK u różnych gatunków [Richard S. Geary, 2009].
Po wielokrotnym podaniu akumulacja leku w organizmie jest minimalna, głównie dlatego, że lek szybko ulega szerokiej dystrybucji z osocza do tkanek i podlega powolnemu metabolizmowi w tkankach. Leki oligonukleotydowe osiągają-stan stacjonarny w organizmie stosunkowo powoli, a akumulacja leku w stężeniach minimalnych następuje dopiero wtedy, gdy lek osiąga stan stacjonarny-w tkankach. Osiągnięcie stacjonarnego stężenia leku w tkankach zależy od częstotliwości dawkowania i długiego okresu półtrwania leku w tkankach. Na przykład lek, którego okres półtrwania w eliminacji z tkanki (oszacowany na podstawie fazy po-dystrybucji w osoczu) wynosi od 2 do 4 tygodni, osiągnięcie minimalnego stężenia w osoczu stanu stacjonarnego może zająć od 2 do 4 miesięcy (zakładając, że nie stosuje się dawki nasycającej). Można zastosować dawki nasycające, aby przyspieszyć czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego,-ale może się to wiązać z toksycznością ograniczającą dawkę w fazie nasycania.
Między-stanem stacjonarnym-gatunków AUC w osoczu (obszar pod krzywą) i współczynnik klirensu (CL/F) (średnia ± SD) w odniesieniu do dawki w mg/kg (a i c) lub dawki w mg/m2 (b i d) [Yanfeng Wang i in., 2019].
W pewnym zakresie dawek leki oligonukleotydowe wykazują liniową charakterystykę farmakokinetyczną w osoczu. Jednakże wraz z dalszym zwiększaniem dawki wykazują one nieliniową farmakokinetykę charakteryzującą się nasyceniem metabolicznym. Podskórne wstrzyknięcie tych leków powoduje niższe maksymalne stężenia w osoczu w porównaniu z wstrzyknięciem dożylnym. Pomimo różnic w farmakokinetyce osocza pomiędzy podaniem podskórnym i dożylnym tej samej dawki, stężenia w narządach docelowych są prawie równoważne. Właściwości farmakokinetyczne (PK) leków oligonukleotydowych są ściśle powiązane z ich ogólnymi właściwościami fizykochemicznymi, modyfikacjami chemicznymi, systemami dostarczania leków i właściwościami koniugatów. Te cechy PK są w dużej mierze niezależne od sekwencji nukleotydów. Na przykład kilka antysensownych leków oligonukleotydowych o podobnych właściwościach fizykochemicznych, takich jak te modyfikowane 2'-MOE, wykazuje spójne zachowanie PK u gryzoni, psów, małp i ludzi.
Dwie różne sekwencje z tą samą modyfikacją 2'-MOE (2'-metoksyetylo) wykazują różne okresy półtrwania-w wątrobie i nerkach, ale mają identyczny stosunek stężenia leku-do-osocza w wątrobie, który pozostaje stały w czasie [Richard S Geary, 2009].
Podczas procesu redystrybucji z tkanek do osocza leki oligonukleotydowe zazwyczaj utrzymują względnie stały stosunek pomiędzy ich stężeniami w osoczu i wątrobie. Istnieją doniesienia wskazujące, że stosunek stężenia leku w osoczu po-dystrybucji do stężenia leku w wątrobie w przypadku ASO drugiej-generacji wynosi około 1:6000. Stosunek ten pozostaje stały u różnych gatunków. Sugeruje to, że poziom ekspozycji na lek w tkance wątroby można oszacować na podstawie zmierzonego stężenia leku w osoczu.
Biorąc pod uwagę silną korelację między stężeniami leku w tkankach, stężeniami minimalnymi i stężeniami w osoczu po-dystrybucji, cecha ta jest cenna w budowaniumodele farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD).. Takie modele mogą pomóc w wyjaśnieniu zależności narażenie-od odpowiedzi i w ustaleniu schematów dawkowania.
Najmniejsze poziomy stężeń leku w osoczu w fazie po-dystrybucji utrzymują równowagę z poziomami leku w tkankach małp [Richard S. Geary, 2009].
Stopień narażenia i klirens ASO u różnych gatunków jest skorelowany z masą ciała (BW) w miligramach na kilogram (mg/kg), a nie z powierzchnią ciała (BSA). Stopień eliminacji u makaków-krabożernych można ekstrapolować na ludzi w stosunku 1:1 w oparciu o masę ciała (mg/kg). U gryzoni stopień klirensu jest około 5–10 razy większy niż u ludzi, w przeliczeniu na masę ciała (współczynnik skali wynoszący 7).
Na przykład połączenie N-acetylogalaktozaminy (GalNAc) wzmaga ukierunkowanie na komórki wątroby, a przy klinicznie istotnych dawkach ekstrapolacja szybkości usuwania makaków na ludzi następuje w stosunku 1:1 w oparciu o masę ciała. Jeśli obliczono na podstawie powierzchni ciała (BSA), współczynnik oczyszczania makaka wynosi około 30% do 50% współczynnika oczyszczania człowieka. W przypadku myszy użycie BW do skalowania zapewnia dokładniejsze oszacowanie szybkości usuwania wirusa przez ludzi. W skali BW, prześwit myszy jest w przybliżeniu dziesięciokrotnie większy niż u ludzi.
Leki siRNA są szybko usuwane z przedziału osocza, co skutkuje krótkim-końcowym okresem półtrwania w osoczu (np. 3 dni w przypadku Patisiranu). Aby wydłużyć okres półtrwania-klirensu, stosuje się modyfikacje chemiczne, takie jak GalNAc-siRNA lub systemy dostarczania oparte na lipidach-, dzięki czemu okresy półtrwania- mogą sięgać kilku tygodni. Potwierdza to kliniczną potrzebę dawkowania w odstępach tygodniowych lub kwartalnych.
