Szanse i wyzwania związane ze świnkami miniaturowymi jako nieklinicznym gatunkiem dużych zwierząt

Z anatomicznego i fizjologicznego punktu widzenia miniaturowe świnie mają znaczne podobieństwa do ludzisercowo-naczyniowe, moczowy, dermatologicznego i pokarmowego. Świnie zostały wykorzystane w skuteczności leków,farmakokinetyka (PK), toksykologii i oceny wyrobów medycznych od dziesięcioleci. Jednak duże rozmiary tradycyjnych świń domowych stwarzają wyzwania operacyjne dla rozwoju mniejszych ras, czyli świń miniaturowych, które są łatwiejsze w obsłudze, bezpieczniejsze i-opłacalne. Typowe miniaturowe rasy świń obejmują Yucatan, Hanford, Sinclair i Getynga. Ponadto opracowano genetycznie zmodyfikowane miniaturowe świnie niosące ludzkie geny ciężkiego-łańcucha 1, 4 i lekkiego-łańcucha κ w celu zmniejszenia ryzyka immunogenności w przypadku w pełni ludzkich lub humanizowanych przeciwciał.

W porównaniu do psów inaczelne inne niż ludzie (NHP)podobnie jak w przypadku małp cynomolgus, zastosowanie miniaturowych świń w nieklinicznych badaniach leków było ograniczone, głównie w badaniach nad przezskórnym dostarczaniem leków. Badania przeprowadzone już w 2010 roku sugerowały, że miniaturowe świnki mogą zastąpić psy lub NHP w nieklinicznych badaniach toksykologicznych. Do 2014 r. ich stosowanie ograniczało się głównie do podawania przezskórnego małych-cząsteczek i oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Ograniczone zastosowanie w lekach biologicznych można przypisać brakowi danych podstawowych, odczynników, biomarkerów i ograniczonemu zastosowaniu w badaniach toksyczności rozwojowej.

Jednak badanie przeprowadzone w 2020 r. wykazało, że 80% firm rozważało miniaturowe świnki do celów nieklinicznych-testów bezpieczeństwa małych cząsteczek, a wiele z nich oceniało także ich zastosowanie w projektach biologicznych. Pandemia COVID-19 uwypukliła wyzwania w zakresie podaży i kosztów NHP, co doprowadziło do zwiększonego zainteresowania miniaturowymi świniami. W 2022 r. FDA wydała wytyczne sugerujące alternatywne gatunki inne niż gryzonie do ogólnych badań toksykologicznych, jeśli jest to uzasadnione naukowo. Z punktu widzenia etyki zwierząt miniaturowe świnie są również preferowanym wyborem w stosunku do zwierząt domowych.

Aktualne trendy i spostrzeżenia branżowe

Niedawne badanie, opublikowane wSzanse i wyzwania związane z wykorzystaniem miniświnek w nieklinicznym rozwoju farmaceutycznym, przebadano 21 firm z lat 2017–2022. Wyniki wykazały, że około 50% firm wykorzystywało miniaturowe świnki w badaniach farmakodynamicznych, a ponad 75% wykorzystywało je w badaniach PK i toksykologicznych,-co stanowi znaczny wzrost w porównaniu z wcześniejszymi badaniami.

Miniaturowe świnki są głównie wykorzystywane w badaniach-małych cząsteczek, następnie w badaniach nad peptydami i małymi białkami, a najmniej w badaniach nad dużymi białkami lub lekami na bazie przeciwciał.

Kluczowe wyzwania związane z miniaturowymi świniami obejmują:

• Wymagania dotyczące artykułu testowego:Miniaturowe świnki wymagają o 60% więcej artykułu testowego niż psy rasy Beagle do ustalenia-zakresu dawki i badań umożliwiających IND-i nawet dwukrotnie więcej do długoterminowych-badań toksykologicznych. Jednakże w przypadku wielu projektów nie stanowi to przeszkody ze względu na wystarczające przygotowanie próbki klinicznej.

• Brak określonych odczynników:Niedobór odczynników do badań immunotoksyczności lub patologii molekularnej może opóźnić ocenę, chociaż firmy coraz częściej opracowują odczynniki dostosowane do potrzeb miniaturowych świnek.

• Brak danych podstawowych:Historyczne dane kontrolne dotyczące świnek miniaturowych są mniej wyczerpujące niż w przypadku psów i małp cynomolgus. Jednak rosnące wykorzystanie miniaturowych świnek stopniowo łagodzi ten problem.

• Wyzwania związane z transferem łożyska:Duże cząsteczki na ogół nie przenikają przez łożysko miniaturowych świń, co komplikuje badania toksyczności reprodukcyjnej. Potencjalne rozwiązania obejmują badania na genetycznie zmodyfikowanych gryzoniach lub alternatywne podejścia molekularne.

Zalety

Pomimo wyzwań miniaturowe świnki mają kilka zalet:

• Podobieństwa fizjologiczne:Ich układ sercowo-naczyniowy, metaboliczny, dermatologiczny i żołądkowo-jelitowy ściśle naśladują układy ludzkie, dzięki czemu nadają się do różnych badań chorób ludzkich.

• Względy etyczne:Miniaturowe świnki są bardziej akceptowalne pod względem etycznym w porównaniu do zwierząt domowych.

• Praktyczność w toksykologii nieletnich:Większa liczebność miotów i szybsza dojrzałość płciowa (4–7 miesięcy) zmniejszają zapotrzebowanie na zwierzęta ciężarne.

• Zastosowanie w nowatorskich terapiach:Miniaturowe świnki z powodzeniem stosowano w próbach przeszczepiania narządów ludzkich, w tym przeszczepów serca i skóry.

Kilka udanych zastosowań miniaturowych świń w badaniach nieklinicznych podkreśla ich wszechstronność:

• Małocząsteczkowy lek na miażdżycę:Po tym jak u psów rasy Beagle wystąpił zanik kory nadnerczy z powodu-czynników specyficznych dla gatunku, a małpom cynomolgus nie udało się uzyskać odpowiedniego narażenia, jako główny gatunek niebędący gryzoniem wykorzystano miniaturowe świnie, co uzyskało zgodę organów regulacyjnych.

• Podwójny-inhibitor insuliny i PCSK9:Miniaturowe świnie wykazały lepszą tolerancję i większe narażenie niż małpy cynomolgus, stając się gatunkiem preferowanym do badań toksykologicznych.

• Terapia rekombinowanymi białkami:Miniaturowe świnki wykazywały podobną aktywność farmakologiczną do ludzi i gryzoni, co potwierdza ich wybór jako głównego gatunku niebędącego gryzoniem pomimo kontroli regulacyjnej.

Wniosek

Chociaż miniaturowe świnie mają ograniczenia, takie jak wyższe wymagania dotyczące artykułów testowych i ograniczone dane historyczne, ich fizjologiczne podobieństwo do ludzi i praktyczne zalety czynią je obiecującą alternatywą w badaniach nieklinicznych. Zbudowanie solidnej platformy badawczej dla miniaturowych świnek może zapewnić przewagę konkurencyjną i utorować drogę do szerszego zastosowania w przyszłości.