W procesie odkrywania leków wyniki in vitro mają realne znaczenie przy wyborze kandydatów. Siła biochemiczna, aktywność komórkowa, selektywność i stabilność metaboliczna opisują zachowanie cząsteczki w określonym systemie testowym. Nie opisują jednak, czy cząsteczka osiągnie odpowiednią ekspozycję lub wytworzy aktywność farmakologiczną in vivo.
Ekstrapolacja danych in vitro na ekspozycję in vivo
To rozróżnienie nabiera większego znaczenia, gdy programy wykraczają poza konwencjonalne małe cząsteczki w stronę przeciwciał, koniugatów przeciwciał-leków (ADC), peptydów i leków oligonukleotydowych.
Testy in vitro charakteryzują pojedynczy proces biologiczny lub fizykochemiczny w kontrolowanych warunkach. Dystrybucja leku in vivo odzwierciedla łączny efekt wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu, wydalania, ekspozycji tkanki, oddziaływania na cel i farmakodynamiki. Stopień, w jakim każdy z nich się przyczynia, różni się znacznie w zależności od rodzaju leku.
Modalność-Specyficzne usposobienie
Stabilność mikrosomalna wątroby sama w sobie jest słabym wskaźnikiem klirensu ogólnoustrojowego. Eliminacja przez nerki i z żółcią, aktywność transporterów, metabolizm jelitowy, wiązanie z białkami osocza, dystrybucja w tkankach i wchłanianie po podaniu doustnym kształtują obserwowany profil PK. Stabilność hepatocytów dodaje drugi zestaw danych, ale mechanizmy usuwania pozawątrobowego pozostają poza obydwoma testami.
Terapia przeciwciałami opiera się na innych ramach. Ich rozmieszczenie na ogół nie jest zdeterminowane metabolizmem, w którym uczestniczy CYP-; Zamiast tego na ekspozycję ogólnoustrojową i aktywność farmakologiczną wpływa recykling FcRn, klirens za pośrednictwem celu-, dystrybucja w tkankach, docelowa ekspresja i właściwości molekularne. Długi okres półtrwania-w osoczu jest zgodny ze słabym pokryciem celu w miejscu działania.
ADC układają kilka zmiennych jedna na drugiej. Po podaniu ekspozycja na przeciwciała, stabilność koniugatu, rozszczepienie łącznika, stosunek leku-do-przeciwciał (DAR), uwalnianie ładunku i tworzenie metabolitów zachodzą w tym samym czasie. Przeciwciało całkowite to jedna liczba w zestawie, który również zawieranienaruszony ADCi jego farmakologicznie istotne gatunki i nie może zastępować innych.
Peptydy i oligonukleotydy spotykają się z wersjami tego samego problemu. Okres półtrwania-peptydu zależy od degradacji enzymatycznej, klirensu nerkowego, wiązania z białkami i budowy molekularnej, a dłuższy okres półtrwania-w osoczu nie powoduje proporcjonalnego wydłużenia aktywności farmakodynamicznej. W przypadku oligonukleotydów stężenie w osoczu często w mniejszym stopniu odzwierciedla aktywność farmakologiczną niż dystrybucja w tkankach, ekspozycja wewnątrzkomórkowa i trwała modulacja zamierzonego docelowego RNA lub białka.
Integracja PK z punktami końcowymi PD
Konsekwencje dla projektu badania są proste:Dane PK należy rozpatrywać łącznie z dwiema kwestiami: gdzie działa lek i jakie rodzaje cząsteczek są istotne farmakologicznie.
Dlatego czytaj programy przedklinicznePK obok punktów końcowych PD, narażenie tkanki, biomarkery, zaangażowanie celu i wyniki funkcjonalne. Tam, gdzie program ich potrzebuje, obrazowanie podłużne i ilościowe oceny zachowania dodają odczyty dotyczące postępu choroby, odpowiedzi tkanek, dystrybucji leku lub zmian funkcjonalnych. Platforma badań translacyjnych Prisys-naczelnych (NHP) łączy w sobie elementy translacyjneModele chorób NHPz farmakologią, oceną PK/PD, obrazowaniem i innymi punktami końcowymi badania, dostosowanymi do celów każdego programu przedklinicznego.
Zintegrowane badania zadają trudniejsze pytanie niż to, czy kandydat wywołuje obserwowalny efekt w modelu zwierzęcym. Testują, jak narażenie,zaangażowanie docelowe, farmakodynamika, skuteczność i bezpieczeństwosą ze sobą powiązane i przed rozwojem klinicznym ujawniają się niepewności translacyjne.
Dane in vitro pozostają podstawą odkrywania leków. Badania przedkliniczne muszą ustalić związek między tymi wynikami a ekspozycją in vivo i skutkami farmakologicznymi.
Skontaktuj się z Prisys Biotech
