Dlaczego tak wiele leków przeciwbólowych zawodzi w badaniach przedklinicznych? Odpowiedź kryje się w tym, jak mierzymy ból

W dziedzinie opracowywania leków przeciwbólowych rzeczywistość staje się coraz bardziej nieunikniona:kandydaci na leki, którzy „wyglądają skutecznie” na modelach zwierzęcych, często zawodzą po wejściu do badań klinicznych na ludziach.

Problem nie wynika wyłącznie z projektu molekularnego, wyboru celu, czy nawet samych protokołów klinicznych. Rosnąca liczba analiz retrospektywnych wskazuje na-od dawna pomijany czynnik:jak ból jest definiowany i mierzony na etapie przedklinicznym.

W wielu tradycyjnych modelach przedklinicznych ból jest często upraszczany do kilku liczb:

• Opóźnienie-gorącej płyty
• Opóźnienie-mrugnięcia ogonem
• Próg stymulacji mechanicznej
• Kilka punktów w skali oceny zachowania

Wskaźniki te, szeroko stosowane w modelach gryzoni, potwierdziły logikę rozwoju generacji leków przeciwbólowych. Ale tu leży problem:wskaźniki te mierzą „odruch”, a nie „doświadczenie bólu”.

W rzeczywistych warunkach klinicznych-ból nigdy nie jest zjawiskiem jedno-wymiarowym. Obejmuje jednocześnie:

• Składniki sensoryczne(intensywność bodźca, próg)
• Wpływ silnika(ograniczona mobilność, zmiany-nośności)
• Reakcje emocjonalne(lęk, niechęć, unikanie)
• Aspekty poznawcze i pamięciowe(uwarunkowane unikanie miejsc,-skutek długoterminowy)

Kiedy wyizolujemy i zmierzymy tylko niewielką część tego doświadczenia i spodziewamy się, że przepowie cały ludzki ból, przygotowujemy grunt pod porażkę.

Spojrzenie wstecz na liczne nieudane programy antynarkotykowe ujawnia powracający problem strukturalny:

Etap przedkliniczny potwierdza reakcję „bodźca-odruchową”, podczas gdy etap kliniczny musi uwzględniać decyzję dotyczącą „percepcji-emocji-”.

Podczas testów na zwierzętach kandydat na lek przeciwbólowy może z powodzeniem:

• Zwiększ opóźnienie reakcji na bodziec termiczny
• Popraw określony wynik behawioralny
• Dobrze sobie radzisz przy krótkotrwałej-ostrej stymulacji

Kiedy jednak ten sam lek trafia do kliniki, często nie poprawia on stanu pacjenta:

• Mobilność i dzienny poziom aktywności
• Jakość snu
• Ból-niepokój emocjonalny związany z bólem
• Ogólna długoterminowa-jakość życia

Nie musi to koniecznie oznaczać, że lek jest „bezużyteczny”. Raczej to oznaczaw fazie przedklinicznej nie udało nam się przetestować tych wymiarów, w których wymagana była skuteczność.

W ciągu ostatnich kilku lat w badaniach nad bólem pojawił się wyraźny trend:ocena przesuwa się z pojedynczych punktów końcowych na wielowymiarową, systemową kombinację punktów końcowych.

Logika stojąca za tą zmianą jest prosta:

• Ból nie jest chwilowym wydarzeniem, ale stanem ciągłym.
• Ból zmienia wzorce zachowania, a nie tylko wyzwala odruchy.
• Emocjonalne i pamięciowe komponenty bólu decydują o ryzyku jego przekształcenia się w postać przewlekłą.

W związku z tym coraz więcej zespołów badawczo-rozwojowych zaczyna skupiać się na:

• Spontaniczne zmiany w zachowaniu(zamiast biernych reakcji na bodźce)
• Wzorzec silnika i ciężaru-(aby zmierzyć wpływ funkcjonalny)
• Unikanie i uczenie się warunkowe(aby ocenić emocje i pamięć)
• Sygnały neurofizjologiczne(EEG, fMRI i inne możliwe do przetłumaczenia biomarkery)

Nie chodzi tu o samo „zwiększanie złożoności eksperymentów”; chodzi ozmniejszając prawdopodobieństwo niepowodzenia translacji.

Podczas tego przejścia znaczeniemodele naczelnych innych niż{0}człowiek (NHP).stawało się coraz bardziej widoczne.

Powody są jasne:

• Struktura ich centralnego układu nerwowego jest znacznie bliższa budowie człowieka.
• Ich reakcje behawioralne i emocjonalne są bardziej złożone i stabilne.
• Umożliwiają długoterminowe-ciągłe oceny, które lepiej naśladują scenariusze kliniczne.

Wspierają ocenę zaawansowanych punktów końcowych, takich jak wyraz twarzy (skale grymasu) i uczenie się warunkowe.

co najważniejsze,Modele NHP przekształcają „ból” z reakcji biernej w stan, który można systematycznie obserwować i scharakteryzować.

Dzięki temu badacze mogą wyjść poza zadawanie pytań:

• „Czy zwierzę reaguje na bodziec?”
• I zacznij pytać:
• „Czy ból zmienił swoje zachowanie,-podejmowanie decyzji i rytm dnia?”

Stanowi to zasadniczy postęp w ocenie przedklinicznej.

Podstawowe pytania stojące za badaniami i rozwojem leków przeciwbólowych zmieniają się.

W przeszłości skupialiśmy się na:

• Czy lek podniósł próg bólu?
• Czy skróciło to czas reakcji?

Obecnie wiodące programy skupiają się na:

• Czy poprawia mobilność i aktywność?
• Czy zmniejsza to zachowania unikające-związane z bólem?
• Czy łagodzi negatywny ciężar emocjonalny bólu?
• Czy jest skuteczny w leczeniu wieloaspektowego bólu przewlekłego?

Te pytanianie można odpowiedzieć za pomocą jednego punktu końcowego.Wymagają ekosystemu oceny bólu odzwierciedlającego rzeczywistość kliniczną.

Kiedy program leczenia przeciwbólowego osiąga krytyczny etap rozwoju, najważniejsza ocena często nie polega na wygenerowaniu „jeszcze jednego pozytywnego wyniku”. Chodzi o pytanie:

• Czy mierzymy punkty końcowe, które naprawdę mają znaczenie dla pacjentów?
• Czy te punkty końcowe są klinicznie przekładalne i interpretowalne?
• Jeśli lek zawiedzie, czy to niepowodzenie dostarczy cennych informacji?

Z tej perspektywyuaktualnianie swojegoprzedkliniczny model bólunie oznacza wzrostu kosztów,-jest to ćwiczenie-wyprzedzające i ograniczające ryzyko.

Trudność w opracowaniu nowych leków przeciwbólowych wynika nie tylko ze złożoności celu, ale także ze sposobu, w jaki rozumiemy i mierzymy sam „ból”.

Kiedy zaczynamy leczyć ból jakowielowymiarowy, ciągły stan głęboko zintegrowany z zachowaniem i emocjamilogika projektowania badań przedklinicznych musi odpowiednio ewoluować.

Ta ewolucja jest być może najważniejszym krokiem, jaki musi podjąć następna generacja badań i rozwoju w zakresie leków przeciwbólowych.