Oligonukleotydy antysensowne (ASO) są obiecującą metodą terapeutyczną, której skuteczność i bezpieczeństwo w dużym stopniu zależą od ichwchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie (ADME)cechy. Na ich zachowanie farmakokinetyczne wpływają właściwości fizykochemiczne, takie jak stan jonizacji, pKa, hydrofobowość, wielkość cząsteczki i chemia szkieletu, a także wybrana droga podawania. Po dawkowaniu rozkład ASO jest dalej kształtowany przez stężenie wolnego leku, perfuzję tkanek, wiązanie z tkankami, lokalne pH i przepuszczalność błony komórkowej.
Skład chemiczny ASO ma duży wpływ na wiązanie białek osocza i dystrybucję w tkankach. ASO pierwszej- i drugiej-modyfikowanej tiofosforanem (PS)-generacji są ujemnie naładowane i silnie wiążą się z białkami osocza, zwłaszcza z albuminami, często przekraczając 85%. Na przykład Mipomersen wykazuje u ludzi wiązanie z białkami osocza w około 95%. Natomiast ASO modyfikowane fosforodiamidanowo-morfolino oligomerem (PMO)-są nienaładowane i wykazują znacznie mniejsze wiązanie z białkami, na przykład 6–17% w przypadku Eteplirsena. W rezultacie PS-ASO na ogół wykazują bardziej trwałą ekspozycję na tkanki i wolniejsze wydalanie z moczem, podczas gdy PMO są usuwane szybciej.
Ogólnoustrojowe dostarczanie ASO pozostaje wyzwaniem, zwłaszcza drogą doustną, ponieważ ich duży rozmiar cząsteczek i hydrofilowość ograniczają wchłanianie z przewodu pokarmowego i przepuszczalność błon. Dlatego w celu uzyskania niezawodnej ekspozycji ogólnoustrojowej częściej stosuje się podawanie dożylne i podskórne. Podanie dożylne umożliwia szybką dystrybucję do silnie unaczynionych narządów, takich jak wątroba, nerki i śledziona, podczas gdy dystrybucja do mięśni, serca i płuc może być wolniejsza. Podanie SC może zapewnić pełną lub prawie całkowitą biodostępność w niektórych modelach przedklinicznych, z opóźnionym maksymalnym stężeniem ze względu na stopniowe wchłanianie z miejsca wstrzyknięcia.
Ponieważ ASO nie przenikają łatwo przez błony komórkowe w drodze biernej dyfuzji, dostają się do komórek głównie poprzez fagocytozę lub endocytozę za pośrednictwem-receptorów. Po związaniu się z białkami powierzchni komórki, ASO są internalizowane przez receptory, takie jak EGFR, GPCR i receptory zmiatające. Stabilina-1 i stabilina-2 przyczyniają się do wychwytu PS-ASO w wątrobie, podczas gdy receptor zmiatający A1 bierze udział w wychwycie PMO w mięśniach. Po wejściu do komórki ASO muszą uciec z endosomów, aby dotrzeć do celów RNA w cytoplazmie lub jądrze. W procesie tym biorą udział białka transportujące endosomalne, takie jak Rab5C, EEA1, Rab7A i lipidy lizosomalne, chociaż mechanizmy transportu wewnątrzkomórkowego PMO są mniej dobrze poznane niż mechanizmy PS-ASO.
Aby ulepszyć dostarczanie ASO, badacze opracowują strategie, takie jak koniugacja w celu nakierowania na ligandy, kwasy tłuszczowe, peptydy i peptydy-przenikające komórki. ASO sprzężone z GalNAc- poprawiły celowanie w wątrobę poprzez wychwyt przez hepatocyty przez receptor asialoglikoproteiny, podczas gdy CPP mogą zwiększać wychwyt PMO, zwłaszcza w tkance mięśniowej. Administracja lokalna oferuje również ukierunkowane dostarczanie do miejsc trudno dostępnych ogólnoustrojowo, w tym wstrzyknięcia doszklistkowe w przypadku chorób oczu i wstrzyknięcia dokanałowe w przypadku chorób ośrodkowego układu nerwowego, jak wykazał Nusinersen. Ogólnie rzecz biorąc, wchłanianie i dystrybucja ASO zależą od składu chemicznego, drogi podawania, dostępności tkanek i transportu wewnątrzkomórkowego, co sprawia, że zrozumienie farmakokinetyki jest niezbędne do opracowania bezpieczniejszych i skuteczniejszych terapii ASO.
