Jak zweryfikować model farmakokinetyczny

Walidacja modelu farmakokinetycznego (PK) to proces ustalania, czy model jest odpowiedni do określonego celu naukowego lub regulacyjnego. Model przydatny do eksploracyjnego doboru dawki może nie być wystarczający do uzasadnienia kluczowego dostosowania dawki, ekstrapolacji u dzieci lub przewidywania interakcji lek-lek. Dlatego też walidacji nie można oddzielić od kontekstu użycia. Zasadniczą kwestią nie jest to, czy model jest „poprawny” w sensie absolutnym, ale czy jego założenia, szacunki parametrów i przewidywania są wystarczająco wiarygodne, aby umożliwić podjęcie decyzji, na podstawie której ma się opierać.

Model farmakokinetyczny opisuje przebieg czasu ekspozycji na lek w układzie biologicznym. W zależności od celu może oszacować narażenie ogólnoustrojowe, stężenia w tkankach, ścieżki klirensu, efekty towarzyszące, zmienność międzyosobniczą lub narażenie w przypadku nietestowanych schematów dawkowania. Typowe podejścia obejmują analizę nieprzedziałową, modelowanie kompartmentowe, modelowanie farmakokinetyki populacyjnej i modelowanie farmakokinetyczne oparte na fizjologii. Każde podejście ma inne założenia, wymagania dotyczące danych i standardy walidacji.

W przypadku zastosowań naukowych walidację należy zaplanować przed wykorzystaniem modelu do wspierania decyzji. Powinno obejmować ocenę danych, uzasadnienie budowy modelu, ocenę diagnostyczną, predykcyjne testowanie wydajności, analizę niepewności i dokumentację ograniczeń.

Zdefiniuj kontekst użycia

Pierwszym krokiem jest dokładne określenie, do czego dany model będzie używany. Model mający na celu podsumowanie zaobserwowanego narażenia w badaniu fazy I wymaga innego poziomu analizy niż model stosowany do zalecania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub do przewidywania narażenia u dzieci.

Kontekst zastosowania powinien określać zamierzoną populację, zakres dawkowania, drogę podania, analit, projekt pobierania próbek, punkt końcowy i próg decyzyjny. Należy także określić dopuszczalny poziom błędu predykcji. Na przykład model stosowany do rankingu preparatów kandydujących może tolerować większą niepewność niż model stosowany do uzasadnienia zmniejszenia dawki w wrażliwej populacji.

Jasny kontekst użycia zapobiega nadinterpretacji. Wiele modeli farmakokinetycznych jest ważnych jedynie w zakresie dawek, czasów pobierania próbek, postaci użytkowych, populacji i dróg podawania przedstawionych w danych. Ekstrapolacja poza te granice wymaga dodatkowego uzasadnienia.

Oceń jakość i przydatność danych

Walidacja modelu rozpoczyna się od danych. Żadna metoda diagnostyczna nie jest w stanie uratować modelu zbudowanego na słabo scharakteryzowanych lub stronniczych obserwacjach.

Zbiór danych należy ocenić pod kątem projektu badania, dokładności dawkowania, czasu pobierania próbek, wydajności testu bioanalitycznego, brakujących danych, obserwacji poniżej limitu ilościowego, odchyleń w protokole i spójności między badaniami lub kohortami. Próbkowanie powinno być odpowiednie, aby scharakteryzować cechy farmakokinetyczne istotne dla modelu, takie jak wchłanianie, dystrybucja, końcowa eliminacja, akumulacja lub klirens nieliniowy.

W przypadku modeli farmakokinetyki populacyjnej zbiór danych powinien reprezentować interesującą przestrzeń współzmiennych. Jeżeli model będzie stosowany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, pacjentów pediatrycznych, osób starszych lub z określonym stanem chorobowym, dane uzupełniające powinny obejmować pacjentów z tych grup lub stanowić biologiczną podstawę do ekstrapolacji, którą można uzasadnić.

W przypadku modeli farmakokinetycznych opartych na fizjologii istotność danych obejmuje także jakość parametrów systemu, dane wejściowe in vitro, założenia dotyczące podziału tkanek, dane dotyczące ekspresji enzymów lub transporterów oraz dane kliniczne wykorzystywane do kwalifikacji.

Opracuj model zgodny z biologią i projektem badania

Rozwój modelu nie powinien opierać się wyłącznie na dopasowaniu statystycznym. Oszacowania parametrów muszą być wiarygodne biologicznie, możliwe do zidentyfikowania na podstawie danych i zgodne ze znaną farmakologią.

W przypadku modeli farmakokinetyki kompartmentowej i populacyjnej obejmuje to ocenę modelu absorpcji, liczby kompartmentów, struktury klirensu, składników zmienności, modelu błędu resztkowego i zależności współzmiennych. Złożoność modelu należy uzasadnić danymi i przeznaczeniem. Dodanie parametrów może poprawić dopasowanie, zmniejszając jednocześnie interpretowalność lub niezawodność przewidywania.

W przypadku analizy nieprzedziałowej należy również sprawdzić założenia. Wybór fazy końcowej, ekstrapolowany obszar pod krzywą, adekwatność pobierania próbek i założenia dotyczące proporcjonalności dawki mogą mieć wpływ na interpretację. Analiza nieprzedziałowa nie jest wolna od założeń; po prostu wykorzystuje mniej założeń strukturalnych niż modele przedziałowe.

W przypadku modeli PBPK szczególnie ważna jest wiarygodność biologiczna. Model powinien opisywać właściwości specyficzne dla leku, parametry specyficzne dla systemu i założenia mechaniczne w sposób wystarczająco szczegółowy, aby umożliwić niezależny przegląd.

Sprawdź implementację modelu

Przed oceną wydajności predykcji należy sprawdzić implementację modelu. Błędy w kodowaniu, niespójności jednostek, nieprawidłowe zapisy dawek, błędnie przypisane czasy pobierania próbek lub błędy w obsłudze współzmiennych mogą dawać pozornie wiarygodne, ale nieważne wyniki.

Weryfikacja może obejmować niezależny przegląd kodu, reprodukcję kluczowych wyników, kontrole symulacyjne, porównanie z rozwiązaniami analitycznymi, jeśli są dostępne, oraz kontrolę wejściowych zbiorów danych. Jednostki powinny być spójne w zakresie stężenia, dawki, klirensu, objętości, czasu, masy ciała i biodostępności. Ten krok jest prosty, ale pozwala uniknąć wielu błędów, których można uniknąć.

Wykonaj ocenę diagnostyczną

Diagnostyka wewnętrzna ocenia, czy model odpowiednio opisuje zbiór danych rozwojowych. Diagnostykę tę należy interpretować łącznie, a nie traktować jako listę kontrolną.

Wykresy dobroci dopasowania są powszechnie stosowane do porównywania obserwowanych stężeń z przewidywaniami populacyjnymi i indywidualnymi. Wykresy reszt mogą ujawnić błąd w czasie, stężenie, dawkę, badanie, drogę lub wartości współzmiennych. Warunkowe ważone reszty, znormalizowane błędy rozkładu przewidywań lub powiązana diagnostyka mogą pomóc w wykryciu błędnej specyfikacji modelu.

Dokładność parametrów należy oceniać za pomocą przedziałów ufności, błędów standardowych, metod ładowania początkowego, ponownego próbkowania według ważności próbkowania, tylnych przedziałów Bayesa lub innych odpowiednich metod. Źle oszacowane parametry mogą nadal umożliwiać interpolację obserwowanych danych, ale mogą sprawić, że przewidywania oparte na symulacjach będą niewiarygodne.

Interpretując indywidualne empiryczne szacunki Bayesa i związaną z nimi diagnostykę, należy wziąć pod uwagę skurcz. Wysoki skurcz może przesłaniać błędne specyfikacje modelu i osłabiać wnioski na poziomie indywidualnym.

Oceń przewidywaną wydajność

Kontrole predykcyjne sprawdzają, czy model może odtworzyć klinicznie istotne cechy danych. Właściwa metoda zależy od typu modelu i przeznaczenia.

Wizualne kontrole predykcyjne porównują zaobserwowane dane dotyczące stężenia w czasie z symulowanymi przedziałami przewidywania. Wizualne kontrole predykcyjne z korektą przewidywań są przydatne, gdy badania obejmują różne dawki, harmonogramy pobierania próbek lub rozkłady współzmiennych. Przydatne mogą być również późniejsze kontrole predykcyjne, znormalizowane błędy rozkładu przewidywań i diagnostyka oparta na symulacji.

Ocena powinna koncentrować się na ilościach istotnych dla decyzji. Model stosowany do dawkowania należy ocenić pod kątem wskaźników narażenia, takich jak AUC, stężenie maksymalne, stężenie minimalne, współczynnik akumulacji lub czas powyżej progu, stosownie do przypadku. Model może pasować do centralnej tendencji danych dotyczących stężenia w czasie, ale nadal słabo przewiduje klinicznie istotne ogony rozkładu.

W przypadku decyzji kategorycznych, np. czy narażenie przekracza próg bezpieczeństwa, kalibracja przewidywanego ryzyka może mieć większe znaczenie niż średni błąd stężenia.

Jeśli to możliwe, użyj zewnętrznej walidacji

Walidacja zewnętrzna ocenia model w oparciu o dane, które nie zostały użyte do jego zbudowania. Jest to jeden z najsilniejszych testów wydajności modelu, pod warunkiem, że zewnętrzny zbiór danych jest odpowiedni do zamierzonego zastosowania.

Zewnętrzny zbiór danych może pochodzić z oddzielnego badania klinicznego, niezależnej kohorty, innego poziomu dawki, innej postaci użytkowej lub populacji nieuwzględnionej w opracowywaniu modelu. Zbiór danych walidacyjnych powinien być jasno opisany, uwzględniając różnice w stosunku do zbioru danych rozwojowych. Nie należy lekceważyć rozbieżności; mogą ujawnić brakujące współzmienne, działanie preparatu, nieliniową kinetykę, różnice w testach, problemy z przestrzeganiem zaleceń lub zmiany farmakokinetyki związane z chorobą.

Zewnętrzna walidacja nie zawsze jest możliwa, zwłaszcza na wczesnym etapie rozwoju. Jeżeli nie jest to wykonalne, należy określić ograniczenie i można zastosować podejścia alternatywne, takie jak walidacja krzyżowa, ładowanie początkowe, diagnostyka symulacyjna lub prospektywna aktualizacja modelu. Metody te są przydatne, ale nie są równoważne niezależnej walidacji zewnętrznej.

Kwantyfikacja niepewności i wrażliwości

Zwalidowany model powinien uwzględniać ocenę niepewności. Same przewidywania punktowe rzadko wystarczają do podejmowania decyzji naukowych.

Niepewność może wynikać z estymacji parametrów, zmienności resztowej, zmienności międzyosobniczej, założeń strukturalnych, efektów współzmiennych, błędu testu i ekstrapolacji poza zaobserwowane dane. Symulacje powinny propagować odpowiednie źródła niepewności, a nie przedstawiać jedynie typowe przewidywania.

Analiza wrażliwości jest szczególnie ważna, gdy przewidywania zależą od słabo znanych parametrów lub założeń mechanistycznych. W modelach PBPK może to obejmować wrażliwość na frakcję niezwiązaną, klirens wewnętrzny, przepuszczalność, podział tkanek, liczebność enzymów, aktywność transportera lub parametry fizjologiczne. W modelach farmakokinetyki populacyjnej może obejmować wrażliwość na efekty współzmiennych, założenia dotyczące absorpcji lub strukturę błędu rezydualnego.

Celem jest określenie, które założenia mają istotny wpływ na wnioski. Jeżeli zalecenie dawkowania zmienia się wraz ze zmianą wiarygodnej wartości parametru, niepewność ta powinna być widoczna.

Ocenić specjalne populacje i drogi podania

Nie należy zakładać, że model farmakokinetyczny jest ważny w populacjach lub drogach podawania, które nie zostały przedstawione w danych.

Specjalne populacje mogą obejmować dzieci, osoby starsze, osoby w ciąży, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, pacjentów w stanie krytycznym lub pacjentów ze zmienionym wiązaniem białek, stanem zapalnym, perfuzją narządów lub aktywnością transporterów. Walidacja w tych grupach może wymagać dedykowanych danych klinicznych, strategii pomostowych lub uzasadnienia mechanistycznego.

Droga podania również ma znaczenie. Podawanie doustne, dożylne, wziewne, dooponowe, dokomorowe, donosowe, podskórne i innymi drogami może różnić się kinetyką wchłaniania, biodostępnością, dystrybucją w tkankach i miejscowym narażeniem. Modelu opracowanego dla jednego szlaku nie należy stosować w przypadku innego bez dowodów, że odpowiednie procesy są odpowiednio reprezentowane.

W przypadku metod podawania ukierunkowanego, takich jak dostarczanie do ośrodkowego układu nerwowego lub dostarczanie przez nos do mózgu, ogólnoustrojowe stężenia w osoczu mogą nie być wystarczające do walidacji modelu, jeśli kwestia naukowa dotyczy lokalnego narażenia tkanki. W takich przypadkach strategia walidacji powinna uwzględniać zmierzone lub wywnioskowane narażenie w miejscu działania, wraz z niepewnością wynikającą z tego wnioskowania.

Ograniczenia modelu dokumentu

Rygorystyczny raport z walidacji powinien opisywać, co model może, a czego nie może obsługiwać. Obejmuje to źródła danych, założenia, szacunki parametrów, diagnostykę, zbiory danych walidacyjnych, wydajność przewidywań, analizy niepewności, oprogramowanie, wersję kodu i procedury odtwarzalności.

Ograniczenia powinny być konkretne. Na przykład „model nie został zatwierdzony dla dawek powyżej 200 mg”, „przewidywania pediatryczne ekstrapolowano na podstawie allometrii klirensu u dorosłych i nie zostały potwierdzone klinicznie” lub „faza wchłaniania jest pobierana w niewielkiej liczbie próbek, dlatego szacunki czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia są niepewne”. Takie stwierdzenia są bardziej przydatne niż ogólne twierdzenia, że ​​model jest wiarygodny.

Przejrzysta dokumentacja pozwala innym naukowcom, recenzentom i decydentom ocenić, czy model jest odpowiedni do założonego celu.

Możliwy do obrony proces walidacji modelu farmakokinetycznego zwykle obejmuje następujące elementy:

• Definicja kontekstu:Zdefiniuj kontekst użycia i kryteria decyzyjne.
• Ocena danych:Ocenić jakość danych, ich przydatność i zakres docelowej populacji oraz warunków dawkowania.
• Wiarygodność biologiczna:Opracuj biologicznie wiarygodny model z możliwymi do zidentyfikowania parametrami.
• Weryfikacja wdrożenia:Sprawdź zbiór danych, kod, jednostki i implementację modelu.
• Diagnostyka wewnętrzna:Wykonaj diagnostykę wewnętrzną, w tym analizę pozostałości i ocenę precyzji parametrów.
• Przewidywana wydajność:Oceniaj predykcyjną wydajność za pomocą kontroli opartych na symulacji.
• Weryfikacja zewnętrzna:Przetestuj model na podstawie danych zewnętrznych, jeśli są dostępne.
• Kwantyfikacja niepewności:Kwantyfikacja niepewności i przeprowadzanie analiz wrażliwości.
• Ocena scenariusza:Oceniaj oddzielnie specjalne populacje, drogi, preparaty i scenariusze ekstrapolacji.
• Dokumentacja:Dokumentuj założenia, ograniczenia i procedury powtarzalności.

Walidacja modelu farmakokinetycznego oznacza wykazanie, że model jest odpowiedni do zamierzonego zastosowania. Proces wymaga czegoś więcej niż tylko dobrego dopasowania do obserwowanych danych dotyczących stężeń. Wymaga odpowiednich danych, biologicznie wiarygodnych założeń, zweryfikowanej implementacji, oceny diagnostycznej, kontroli predykcyjnych, analizy niepewności i jasnej dokumentacji granic modelu.

W przypadku decyzji naukowych i regulacyjnych najsilniejszą strategią walidacji jest ta, która łączy model bezpośrednio z decyzją, którą wspiera. Model należy oceniać na podstawie tego, czy przewiduje odpowiednie wskaźniki narażenia z akceptowalną dokładnością i niepewnością w populacji, zakresie dawek, drodze i warunkach klinicznych, w których będzie stosowany.

Skontaktuj się z Prisys Biotech

Referencje

1. Wytyczne dla przemysłu: Farmakokinetyka populacji. Amerykański Departament Zdrowia i Opieki Społecznej, Agencja ds. Żywności i Leków (FDA).

2. Analizy farmakokinetyczne oparte na fizjologii – wytyczne dotyczące formatu i treści dla przemysłu. FDA.